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Anorexie, boulimie, compulsions alimentaires : l'association peut vous aider à voir les choses Autrement

Anorexie Boulimie Compulsions
Définitions, physiopathologie, épidémiologie et maladies associées
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Cas clinique et complications Traitement Autre TCA Les études scientifiques
Obésité Nutrition Alimentation

Composantes neurosensorielles et hormonales dans l'anorexie mentale


Pr RIGAUD Daniel, CHU Le Bocage 21000 Dijon

Résumé
L’anorexie mentale est un trouble du comportement alimentaire multifactoriel. Son étiologie est inconnue. Des arguments forts plaident en faveur d’une part génétique (jumeaux, études de trios, gènes ciblés). On admet que la probabilité d’une origine génétique est de 92% et que les facteurs génétiques, multiples, expliquent 20 % de la variance. Le fait que la maladie touche 95 % de femmes suggère une composante hormonale gonadique et fait évoquer le rôle d’une perturbation de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Il se pourrait que ces troubles favorisent l’émergence de la maladie. En tout cas, ils participent indiscutablement aux conséquences de l’anorexie : aménorrhée, troubles de la fertilité par exemple.

Rien ne prouve à l’heure actuelle que des troubles hormonaux ou des altérations d’un ou de neuromédiateurs soient impliqués dans la genèse de la maladie. Pourtant, il est possible que ce type de facteurs y prédispose : excès d’activité des et/ou de sensibilité aux neuromédiateurs excitateurs cérébraux comme la sérotonine et la dopamine.

Ce qui est certain, c’est que le jeûne chronique, la malnutrition et l’anxiété qui y est sous-jacente induisent la mise en place de systèmes adaptatifs, tant dans le domaine de la régulation de la prise alimentaire (leptine, adiponectine, ghréline), des fonctions du tissu adipeux (leptine), de l’hyperactivité physique et mentale (cortisol, sérotonine, endorphine) et du métabolisme énergétique (réduction des dépenses par baisse de la sécrétion des hormones thyroïdienne et de la leptine).

Summary
Anorexia nervosa (AN) is often considered a multifactorial illness of unknown pathophysiology. Family and twin studies have consistently demonstrated that AN is strongly related to genetic factors. The probability of some genetic origin is 92%, genetic factors explaining around 20% of the variance. It must be remembered that 95% of the AN patients were girls or women, suggesting a role for gonadal hormonal systems and their effects on the brain and on cognitive functions. Most studies focused on the serotonin system, but other candidate genes have been suggested. At the present time, we have no evidence that women who develop AN have an adipose, metabolic, gonadal, pituitary, hypothalamic or some other dysfunctions that predispose them for the illness. It is suggested on the contrary that the symptoms of AN are physiological responses to starvation or to the response to altered body image and self satisfaction. If this eating disorder is related to the fear of the alimentary desire of the patients, it will be easy to understand the plasma level of adiponectin, ghrelin and better understand a role for the low leptin level in the enhanced hunger. If we remember that almost 60% of these patients are engaged in a physical and mental hyperactivity, the abnormality in plasma level of cortisol, ACTH, and CRH. The decease in fat mass could explain why leptin level was low and low leptin level may explain the amenorrhea and the fall in LH, FSH, and LH-RH secretion. Moreover, anxiety, obsessive compulsive disorders and physical hyperactivity may be three inter-related factors, which could be related to serotonin and dopamine systems and in turn inhibit food intake.

1. Introduction

L’anorexie mentale est restée pendant longtemps une maladie psychiatrique pour laquelle l’échec des recherches de causes hormonales a bloqué les efforts de réflexion dans le domaine de la neurophysiologie. En effet, dans les années 1960-70, une multitude de travaux physiologiques ont cherché à mettre en évidence des anomalies hormonales à l’origine de l’anorexie mentale : on a décrit alors l’hypothyroïdie, l’hypercorticisme, l’effondrement des hormones stéroïdiennes féminines (estradiol, progestérone), l’effondrement de la FSH et de la LH, la suppression des libérations « minute » (pulses), c’est à dire transitoires, de sécrétion de LH et FSH (1,2). La déception est venue du fait que ces anomalies, que l’on espérait causales, disparaissaient lors de la guérison de l’anorexie mentale. Il fallait donc en rabattre : nous n’avions pas la cause.

L’approche actuelle de l’anorexie mentale en fait une affection psychocomportementale aux composantes neurohormonales (3). Deux réflexions doivent être faites :

1) ce n’est pas parce qu’une anomalie n’est plus retrouvée à la guérison d’une maladie que ceci lui interdit le statut de facteur étiopathogénique ;

2) des anomalies observées en périphérie, alors que la maladie est d’origine centrale, ne peuvent être que secondaires. Mais pour autant, elles ne perdent pas leur statut éventuel de facteur explicatif. En effet, si elles n’expliquent pas l’origine de l’affection, elles peuvent en expliquer les symptômes ou les conséquences.

Il est peu probable, à cet égard, que nous trouvions une cause hormonale à l’anorexie mentale ; pas plus d’ailleurs qu’une cause génétique ou psychanalytique unique. Il s’agit en effet d’un trouble complexe où sont intriqués des facteurs physiopathologiques de nature très différente : un contexte social et familial prédisposant, un capital psychosensoriel favorisant, un ensemble comportemental et des facteurs neurohormonaux et métaboliques aggravants (ou facilitants).

Il ne faut jamais perdre de vue que l’anorexie mentale n’est pas initialement une perte d’appétit, mais un besoin compulsif de restreindre son alimentation pour maigrir toujours plus, mais aussi par peur de regrossir. Plusieurs aspects méritent d’être rappelés avant d’aborder les anomalies neurohormonales présentes au cours de la maladie :

1. Nous n’avons aucune donnée sur le profil neurohormonal antérieur à la maladie, c’est à dire chez les sujets qui vont souffrir, quelques mois plus tard, d’anorexie mentale ;

2. Ce n’est pas parce qu’une maladie est mentale qu’elle ne peut pas être expliquée en partie par des facteurs physiopathologiques (hormonaux par exemple). Il est plausible que certaines maladies mentales ou comportementales ne soient possibles que si un (des) autre(s) facteur(s), génétiques, hormonaux ou métaboliques y soient présents ;

3. Il existe deux sous-types différents d’anorexie mentale (3) :

a) l’anorexie de forme restrictive, où les malades maigrissent par le seul fait de leurs restrictions alimentaires et parfois (40 à 60 % des cas) de leur hyperactivité physique ;

b) la forme boulimique, où les malades souffrent de crises de boulimie et provoquent des vomissements pour contrôler leur poids.

Il s’agit peut-être de deux maladies différentes (comme le sont par exemple RCH et maladie de Crohn) ;

4. L’anorexie se complique de conduites associées qui peuvent être la conséquence ou la cause de telle ou telle anomalie neurohormonale observée dans l’anorexie mentale. Leur fréquence est assez grande, surtout si l’on relève leur présence « toute époque confondue » : troubles obsessionnels et compulsifs (TOC) dans 10 % (état actuel) à 30 % (toute époque confondue) des cas ; anxiété dans 30 % (actuel) à 60 % des cas : état anxieux post-traumatique, phobie sociale, anxiété généralisée… ; état dépressif dans 15 % (actuel) à 35 % des cas. Fait important, ces troubles peuvent précéder, voire expliquer, l’anorexie mentale.

Dans cette mise au point, nous avons choisi de traiter séparément les anomalies classiques et celles mises en évidence depuis peu et plus proches de la physiopathologie de la maladie. Cette mise au point émane de l’analyse de 264 études publiées sur anorexie mentale et hormones/neuromédiateurs.

2. Génétique, hormones et anorexie mentale

Il est actuellement clairement démontré que l’anorexie mentale possède une composante génétique (4,5). Ceci est fortement suggéré par les études portant sur les jumeaux (homozygotes contre hétérozygotes) : les 5 études qui ont été faites ont mis en évidence un risque relatif de 3 à 4 (4) : lorsqu’il y avait une anorexie mentale chez un jumeau, l’autre était 3 à 4 fois (jusqu’à 10 fois) plus souvent atteint d’un trouble du comportement alimentaire (TCA) s’il était homozygote que s’il était hétérozygote.

Des études portant sur la fréquence des TCA lorsqu’il y a une anorexie mentale dans la famille, qu’il s’agisse d’un proche (parent au premier degré : père, mère, frère et sœurs, grands-parents) ou d’un membre plus éloigné, ont également fortement suggéré une origine génétique. Dans notre statistique portant sur 487 malades suivis plus de 10 ans, nous avons trouvé 8 % de TCA dans la famille proche, en cas d’anorexie mentale, contre 1,8 % dans la population (en Bourgogne). Pour la famille éloignée (sans contact proche avec le malade), le pourcentage était de 7 %. La plupart des études, sauf deux, ont trouvé un risque relatif qu’il y ait un TCA dans la famille d’un malade anorexique de 3 à 4. La preuve définitive pourrait être apportée par des comparaisons, chez des enfants adoptés, entre familles adoptives et familles biologiques : mais ces études manquent. Un point important est que c’est le risque de TCA qui semble transmis, et non l’anorexie mentale : c’est la fréquence de l’anorexie et de la boulimie qui est accrue et non celle de la seule anorexie.

On a pu localiser avec une probabilité raisonnable les anomalies sur les chromosomes 1 et 6 (4). Ceci est d’autant plus intéressant que ces chromosomes sont impliqués dans la fonction des systèmes sérotoninergique et dopaminergique. Les études génétiques dites de « trios » (un malade, un membre de sa famille non malade, un témoin non apparenté), les études de criblage génétique (études « au hasard » du génome de malades et de témoins) et celles portant sur des gènes ciblés ont permis d’avancer des pistes intéressantes pour la physiopathologie de l’anorexie mentale.

Ainsi, un certain nombre d’études, dont une étude française et deux études européennes, ont mis en évidence une plus grande fréquence de certains phénotypes (par exemple de l’allèle A du récepteur de la sérotonine « 5 HT2A »), voire un phénotype muté du gène pré-proghréline, de celui de la protéine « agouti » (AGRP), ou, dans un autre domaine, celui du phénotype méthionine du gène du " brain-derived neurotrophic factor (BDNF) "(4,5). Or l’on sait que ces médiateurs interviennent dans la régulation des comportements alimentaires et des émotions.

Deux remarques doivent cependant être faites :

1) il n’est pas sûr que cette susceptibilité génétique soit la même dans les différents phénotypes de l’anorexie mentale, par exemple dans la forme restrictive pure (avec hyperactivité physique ou au contraire sans), par comparaison avec la forme boulimique, ou selon qu’il existe un TOC associé ou non ;

2) la susceptibilité génétique porte peut-être plus sur les troubles associés que sur le TCA et l’anorexie eux-mêmes. Ainsi l’on sait que l’anorexie mentale est associée dans 20 à 30 % des cas à une fragilité à l’égard des troubles obsessionnels et compulsifs, à une anxiété généralisée (ce qui est peut-être la même chose), à l’hyperactivité ou à la dépression.

3. Neuromédiateurs et neuro-hormones cérébraux

3.1. Les neuromédiateurs et hormones classiques

Dans l’anorexie mentale, ont été décrites des modifications hormonales touchant l’axe hypothalamo-hypophysaire, notamment l’ACTH, la TSH et la FSH et LH. La plupart d’entre elles sont bien connues (Tab. 1) :

Tableau 1 : Concentration plasmatique d’hormones dans l’anorexie mentale

Hormone (plasma)

AM (n=97)

% anormaux

N (n=104)

T3 libre (pmol/L)

3,1 + 0,4

97 % < N

4 à 8

T4 libre (pmol/L)

9 + 1,3

46 % < N

8,5 à 18

TSH (mUI/L)

1,4 + 0,5

21 % < N

0,25 à 3,5

LH (mUI/mL)

8,4 + 0,7

84 % < N

16,1 + 1,5

FSH (mUI/mL)

3,2 + 0,4

56 % < N

4,4 + 0,7

Estradiol (pg/mL)

18,4 + 0,7

74 % < N

32,7 + 0,7

Progestérone (pg/mL)

7,2 + 1,5

61 % < N

13,5 + 0,6

Cortisol (08h00) (µmol/L)

0,52 + 0,02

42 % > N

0,38 + 0,02

Cortisol libre urinaire (µg/jour)

45 + 14

31 % > N

32 + 11

CLU/créat (mg/mgcréat/j)

620 + 40

62 % > N

431 + 58

ACTH (pg/mL)

8,4 + 1,2

54 % > N

5,7 + 0,9

GH (µg/L)

11,2 + 4,3

42 % > N

2,9 + 0,6

IGF 1 (µg/L)

85 + 12

42 % < N

171 + 11

AM : anorexie mentale. LH et FSH: en phase folléculaire (équiv. J4) ; N= valeurs normales établies chez 104 personnes de même âge. CLU : cortisol libre urinaire.

Baisse de la sécrétion de TSH

Elle a été décrite dans les phases restrictives de la maladie : elle est plus souvent normale basse que basse (21 % des cas). La TSH augmente sous renutrition et se normalise avant même le retour à un poids normal (2,3,6). La baisse de la TSH est liée à la diminution de la sécrétion de TRF hypothalamique. La conception actuelle est que la baisse de la TSH a pour but de diminuer la sécrétion des hormones thyroïdiennes, afin de freiner le métabolisme énergétique. Il est probable que la baisse des substrats disponibles au niveau de l’hypothalamus favorise le freinage de la sécrétion de TRF.

Augmentation de la sécrétion d’ACTH

Dans les phases de jeûne de la maladie, cette hypersécrétion est responsable de l’hypercorticisme périphérique (7-9). Un excès de sécrétion et de sensibilité au CRH (corticotropin realising hormone) a été également décrit. L’hyperactivité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est peut-être expliqué en partie par l’augmentation de l’activité vasopressine, dont le « but » serait de tenter d’élever une pression artérielle rendue basse par la dénutrition. Cet excès de vasopressine pourrait favoriser, lui, l’acrocyanose (pseudo-syndrome de Raynaud) dont souffrent 15-20 % des malades. Un autre effet serait d’augmenter le niveau d’anxiété.

Baisse de la sécrétion de LH-RH, de FSH et de LH

Dans les périodes de restriction sévère et de maigreur de la maladie, on observe une diminution très importante de la sécrétion de ces hormones hypothalamo-hypophysaires (1,2,8,9). Lors des phases de reprise pondérale, leurs concentrations plasmatiques augmentent. Elles atteignent des valeurs normales lorsque l’indice de masse corporelle dépasse 18,5 kg/(m)2. La normalisation de la FSH est plus rapide que celle de la LH. Cependant, certains travaux suggèrent que seule l’association d’une alimentation normale et d’un indice de masse corporelle normal permet la normalisation de la sécrétion de FSH et LH et, en particulier, la réapparition des pics courts (pulses) quotidiens de FSH et LH.

On explique bien sûr par ces déficits de sécrétion l’aménorrhée qui concerne 95 % des malades ayant un IMC < 18,5 kg/(m)2. On incrimine actuellement l’hypoleptinémie dans la genèse de ces déficits. On a démontré en effet que lorsque le tissu adipeux était en volume suffisant, et donc que la sécrétion de leptine atteignait une concentration seuil, ceci déclenchait la puberté ou, dans l’anorexie, la reprise des cycles menstruels.

Baisse de la prolactine

La prolactinémie est en général diminuée en phase de dénutrition (10), mais avec des réponses aux stimulants plutôt élevée (hypersensibilité).

Augmentation de la sécrétion d’hormone de croissance

En phase de dénutrition, la GH est le plus souvent élevée, contrastant avec une somatomédine (IGF-1) basse ou effondrée (8,10,11). Il y aurait donc une résistance à la GH. La baisse de la sécrétion d’IGF-1 participe probablement à l’ostéoporose qui touche 20 % des malades au moins après 10 ans d’évolution.

3.2. Les neuromédiateurs en rapport avec la prise alimentaire

On sait fort peu de choses sur ces peptides régulateurs en pratique chez l’homme. En effet, l’accès à leur sécrétion et récepteurs intra-cérébraux est impossible chez l’homme. On connaît pourtant, chez l’animal, l’implication de la mélanocortine, mais aussi de la sérotonine et de la dopamine dans la régulation de la prise alimentaire.

Mélanocortine (MSH) : la pro-opiomélanocortine et son dérivé, le tri-décapeptide MSH inhibent la prise alimentaire via deux récepteurs, MC3-R et MC4-R. Ils sont avant tout sécrétés dans le noyau arqué hypothalamique. Costa et al (12) ont décrit la présence plus fréquente d’anticorps anti-MSH chez des malades souffrant d’anorexie mentale (62 %) que chez des témoins.

Neuropeptide Y : Un des rares neuropeptides orexigènes, le NPY a été impliqué dans l’anorexie mentale (5,13) : chez 19 malades souffrant d’AM, le NPY plasmatique a été trouvé plus bas que chez des témoins. Il baisserait encore pendant la renutrition (14).

Sérotonine et dopamine : ces neuromédiateurs participent à la modulation de la prise alimentaire, de l’activité physique (ou de la réponse à) et de l’humeur (l’augmentation de la sérotonine diminue l’anxiété et augmente le besoin d’activité physique et/ou ses effets). Il serait donc logique (et possible) qu’ils soient impliqués dans les troubles du comportement alimentaire. Mais peu d’études en témoignent (15). Les études génétiques les ont repris (4).

4. Hormones et neuromédiateurs périphériques

4.1. Les hormones classiques

Dans l’anorexie mentale, ont été décrites des modifications hormonales touchant les hormones thyroïdiennes, corticosurrénaliennes, médullosurrénaliennes et bien sûr ovariennes. Ces modifications sont le plus souvent en rapport avec les modifications des hormones et neuromédiateurs hypothalamo-hypophysaires décrites ci-dessus (Tableau 1) : dans l’anorexie, l’atteinte est fonctionnelle et centrale (1,2).

Hypothyroïdie

Très souvent, la T3 libre (FT3) est basse ou très basse, la T4 libre (FT4) normale basse et la TSH normale basse ou un peu basse. La reverse T3 est basse (6,16). Ce profil concerne (selon notre statistique sur 487 malades) 96 % des malades en phase de jeûne chronique et à IMC bas. Dans 78 % des cas, la FT3 basse est associée à une FT4 et à une TSH dans les limites basses de la normale (« syndrome de basse T3 »). Dans 9 % des cas, la FT4 est également basse et dans les 9 % restants, les 3 sont bas (T3, T4 et TSH). Ce profil est en fait secondaire à toute dénutrition par carence d’apport chronique isolée. Son but serait de diminuer la dépense énergétique de repos (DER) afin de limiter la perte de poids (6,16).

Cette hypothyroïdie fonctionnelle est responsable de la baisse de la température corporelle, de la frilosité, et d’une partie des troubles cutanéo-muqueux (sécheresse de la peau, augmentation de la pilosité corporelle [lanugo] et perte des cheveux) et de la constipation dont se plaignent ces malades. Cette hypothyroïdie disparaît au cours de la renutrition en quelques semaines, bien avant un IMC normal. Il ne faut pas la traiter, puisqu’elle est adaptative.

Hypercorticisme

Depuis 30 ans, un hypercorticisme a été décrit dans l’anorexie mentale. Le cortisol plasmatique est un peu élevé et le cortisol libre urinaire également. Ils atteignent rarement des taux très élevés. La raison en est mal connue : on attribuait au stress leur augmentation, mais ceci n’exclut pas d’autres mécanismes : globalement, tout l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est hyperactif ; ceci laisse penser que l’hyperactivité physique pourrait en être responsable (7,8,9,15,17). L’hypercorticisme pourrait favoriser l’ostéoporose (18).

Hypogonadisme

En phase de dénutrition et de restriction alimentaire et lipidique, on observe dans la quasi-totalité des cas (> 97% des cas), une baisse marquée, voire un effondrement des concentrations plasmatiques d’estradiol, d’estrone, de progestérone et de testostérone (2,19-22). L’aménorrhée s’explique par cet hypogonadisme. Mais celui-ci est responsable par ailleurs de l’ostéoporose si fréquente en cas d’anorexie mentale, en association avec l’effondrement de la sécrétion d’IGF-1. Ces signes disparaissent lorsque l’IMC est > 18,5 kg/(m)2.

Hyperaldostéronémie

En dessous d’un IMC de 15 kg/(m)2, on observe une inversion du rapport Na+/K+ urinaire, par hyperaldostéronémie. Ceci semble lié à la seule dénutrition et se corrige au-dessus de 15 kg/(m)2. C’est la raison qui justifie le régime pauvre en sodium en dessous d’un IMC de 15 kg/(m)2. Aucune étude n’a été publiée sur cette conséquence de la dénutrition observée au cours de l’anorexie mentale.
IGF 1 diminuée :

Cette diminution, rencontrée aussi dans d’autres cas de dénutrition, contraste avec une GH augmentée. On admet que la GH élevée est liée à une adaptation positive (le rétro-contrôle par l’IGF 1) et un taux de ghréline augmenté.

4.2. Les hormones et neuromédiateurs plus spécifiques

Depuis quelques années, on décrit dans l’anorexie mentale des anomalies de sécrétion d’hormones et médiateurs qui sont plus en rapport avec le trouble du comportement alimentaire (TCA) lui-même (Tabl. 2 et 3).

 Tableau 2 : Concentration plasmatique de leptine, de ghréline et d’adiponectine

Anorexie_hormones.png

Anorexie_neuromediateurs.png


Tableau 3 : Adiponectine et anorexie mentale

Anorexie_adiponectine.png


Leptine

La concentration plasmatique de leptine est effondrée dans l’anorexie mentale en phase de jeûne chronique (.13,19,23-30). Elle est souvent de l’ordre de 10 % de celle observée chez les femmes de même âge sans TCA. Elle n’obéit plus aux variations circadiennes observées chez le sujet normal (24). Elle n’est plus augmentée par l’exercice physique (23). Elle est fortement corrélée à l’IMC, dont elle dépend étroitement. Elle augmente progressivement avec l’IMC. Autour d’un IMC de 18 (+ 0,5) kg/(m)2, la leptinémie augmente nettement, pour rejoindre les valeurs normales pour les femmes de cet âge (Figure 1). La baisse de la leptinémie est souvent interprétée comme une adaptation au jeûne : la leptine en effet, hormone sécrétée par le tissu adipeux, semble favoriser une augmentation de la DER et une diminution de la sensation de faim. La baisse de la leptinémie aurait donc un but adaptatif : diminution de la DER (voir ce chapitre) et augmentation de la sensation de faim (mais inopérante ici, car la malade la refuse). Le rôle de la leptine dans la ré-apparition des cycles menstruels est établi (19,31).

Adiponectine

Ces dernières années, 8 études ont été publiées sur l’adiponectine (17,32,33,34) : six ont montré une augmentation de la concentration plasmatique d’adiponectine (Tableau 3). Or l’adiponectine est une hormone synthétisée par le tissu adipeux. Il aurait donc été normal que la concentration plasmatique d’adiponectine soit basse, voire effondrée, dans l’anorexie mentale, où la fonte du tissu adipeux est marquée. Or c’est une augmentation qui a été trouvée, sauf par une équipe. La seule équipe à avoir noté une adiponectinémie basse est celle qui a étudié des malades à l’IMC effondré. L’explication de cette hyperadiponectinémie est loin d’être claire. Pour autant, elle est à rapprocher de la concentration plasmatique basse notée dans l’obésité, où le tissu adipeux n’est pas réduit ! Il existe peut-être un facteur fabriqué par le tissu adipeux périphérique qui inhiberait la sécrétion d’adiponectine par le tissu adipeux viscéral dans l’obésité ; la sécrétion de ce facteur serait réduite en cas d’anorexie mentale (où le tissu adipeux périphérique est inexistant), permettant à la sécrétion d’adiponectine d’être accrue. L’hyperadiponectinémie pourrait être adaptative : l’adiponectine a pour effet de stimuler la faim chez l’animal (le rat), mais aussi de stimuler le métabolisme.

Ghréline

La ghréline est une hormone synthétisée par l’estomac et le jéjunum (5,10,24). Sa concentration plasmatique, dans l’anorexie mentale, est élevée en phase restrictive et diminue avec la renutrition pour retrouver des valeurs normales (34,35). Nakahara et al (36) et Otto et al (37) ont montré que la ghréline, malgré une valeur anormalement haute à jeun, était diminuée en phase postprandiale. La ghréline a pour effet, elle aussi, de stimuler la faim. Comme les malades ne mangent pas et que la maladie est dite « anorexie » mentale, on aurait tendance à croire qu’il y a donc une résistance périphérique et centrale (hypothalamique) à la ghréline. C’est oublier en fait que les malades luttent en fait contre leur faim depuis des mois ou des années. Chez certaines malades, cette lutte est sans doute l’objectif inconscient de leur lutte. La ghréline semble être diminuée par la renutrition (34,35). Pour autant, la perfusion de ghréline n’a pas permis à Miljik et al (10) d’augmenter la sensation de faim à court terme. Enfin, la sécrétion élevée de ghréline a été rendue responsable de l’augmentation de la GH.

Le polypeptide Y (PYY)

Le PYY est un neuropeptide synthétisé dans le système nerveux central et surtout, en périphérie, au niveau de l’intestin grêle (24). Le rôle du PYY a été diversement apprécié dans l’anorexie mentale. Germain et al ne trouvèrent aucune modification de sécrétion basale (à jeun) ni de rythme circadien (24), tandis que Pfluger et al (38) ont trouvé un PYY élevé en phase de dénutrition ; en revanche, pour ces auteurs, la renutrition n’affectait pas la concentration plasmatique basale. Nakahara et al (36) et Misra et Klibanski (39) ont également trouvé un PYY élevé à jeun, avant renutrition.

Les autres peptides

Quelques travaux font état d’autres hormones ou neuropeptides. Moriva et al (40) ont noté une concentration plasmatique élevée de « protéine agouti » (AGRP, pour agouti-related peptide), un antagoniste de l’alpha MSH. Monteleone et al (41) ont constaté une élévation d’un ligand des cannabinoïdes, peptides connus pour être orexigènes, ainsi qu’une concentration plasmatique basse de « brain-derived neurotrophic factor » (BDNF, un neuropeptide qui réduit chez l’animal la faim et l’appétit, par activation du système 5-HT de la sérotonine (42)). Enfin, Dostalova et al (43) ont observé une diminution de la concentration plasmatique de résistine associée à une augmentation de sa concentration sous-cutanée, difficiles à concilier (le tissu adipeux, réduit, sécrète plus, et au total, la sécrétion globale est diminuée).

5. Hormones et repas

Il existe en fait très peu d’études sur ce thème. Il y eut, il y a 15-20 ans, des études sur la glycémie et l’insulinémie en réponse à un repas (44) : elles ont permis de mettre en évidence une hypersensibilité à l’insuline, avec moindre élévation de la glycémie, réactionnelles à la restriction énergétique chronique. Il existe en fait peu d’études portant sur le trouble alimentaire au cours du repas (45). Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle la sécrétion de certaines hormones, en périphérie, participait à la genèse des symptômes et de l’augmentation de la dépense énergétique post-prandiale (DEPP) observée dans l’anorexie mentale (45).

Nous avons étudié 15 malades adultes dénutries souffrant d’anorexie (IMC = 13,6 kg/(m)2) et 15 femmes contrôles de poids normal. Les malades avaient une sonde nasogastrique pour nutrition entérale. Ils reçurent, à l’occasion de 3 séances expérimentales séparées de 3 jours, une perfusion en double insu d’un mélange nutritif contenant soit 0 kcal, soit 300 kcal, soit 700 kcal. L’ordre était tiré au sort. Les mélanges avaient à peu près la même osmolarité et le même volume et étaient perfusés en 25 min. Les résultats sont assez frappants (Figure 1) : la DEPP augmentait nettement plus, quelle que soit la charge, dans le groupe « anorexie » que dans le groupe contrôle. Cette DEPP représentait entre 20 et 40 % de la charge, et plus avec la charge « 700 » qu’avec la charge « 300 » : en moyenne 44 % (134 kcal sur 5 h) des 300 kcal et 33 % (231 kcal) des 700 kcal. La concentration plasmatique de béta-endorphine était très élevée à jeun et diminuait de façon dose-reliée avec la charge (700>300>0 kcal). On observait par ailleurs une augmentation charge-dépendante (plus avec 700 qu’avec 300 kcal) de l’ACTH, de la dopamine, de la noradrénaline et du cortisol. Les augmentations de l’ACTH et de la noradrénaline étaient corrélées à l’augmentation de la DEPP et aux symptômes (peur, signes digestifs). Ceci évoquait un effet de stress, ce que confirmait la corrélation avec les symptômes : douleur et pesanteur abdominales, anxiété, diminution de la faim, tout ceci charge dépendant (45)..

6. Conséquences de ces anomalies neurohormonales, symptôme par symptôme

6.1. L'aménorrhée et les troubles de la fertilité

En dehors des hormones classiques (en particulier la remontée de FSH), on sait maintenant que d’autres hormones et neuropeptides participent au retour des règles menstruelles. Ainsi, en phase de dénutrition, la leptinémie est effondrée. Elle remonte lors de la renutrition. Lorsqu’elle dépasse un certain niveau, les cycles ré-apparaissent.

6.2. L'ostéopénie et l'ostéoporose

On a fait jouer pendant longtemps à la carence en calcium et en vitamine D3 un rôle majeur. On sait depuis 15 ans que les hormones gonadiques, estradiol et progestérone en tête, jouent un rôle essentiel de prévention de l’ostéopénie et de l’ostéoporose (46,18). Récemment, on a incriminé également la sécrétion élevée de cortisol, la sécrétion diminuée de leptine, voire même la sécrétion élevée de ghréline (1,18,46) et le rôle de la vitamine K.

6.3. L 'hyperactivité physique et mentale

Le système nerveux central est à l’évidence impliqué dans le haut niveau d’activité physique et mentale des malades souffrant d’anorexie mentale (7,15). Malgré un IMC très bas, ces malades maintiennent en effet une hyperactivité incroyable. Ceci est probablement piloté par la concentration élevée en cortisol, ACTH et CRH, mais aussi en sérotonine, dopamine et catécholamines (adrénaline et noradrénaline). Il se pourrait aussi que le taux bas de leptine et de MSH y contribue. Les systèmes intra-cérébraux (area accumbens, aire pré-limbique) activateurs, stimulés par un système sérotonine hypertonique ou par une sensibilité accrue aux sérotoninergiques, pourraient à la fois stimuler l’activité motrice (physique) et mentale (emballement cérébral, logorrhée, TOC, hyperactivation cognitive) et inhiber la faim. En retour, la faim et la restriction cognitive (volontaire) pourraient activer ces systèmes « toniques » : inhibition des phases de sommeil (insomnie), anxiété.

6.4. Les crises de boulimie

Il n’existe actuellement pas d’hypothèse hormonale ou neuropeptidique pour expliquer les crises de compulsions alimentaires dont souffrent une malade sur trois ou quatre. La concentration plasmatique basse de leptine, la concentration plasmatique élevée de ghréline et d’adiponectine pourraient y contribuer, ainsi que l’hypercorticisme. Les résultats des études chez les malades boulimiques à poids normal ne permettent pas d’avancer une hypothèse plausible. De plus, si ces peptides modulent la prise alimentaire, il n’est pas évident qu’ils soient responsables d’une hyperphagie compulsive. L’effet « boulimie » est donc plutôt direct (carences nutritionnelles et énergétiques) et indirect : rôle de l’angoisse et de la colère d’un côté et de la frustration et de la dépression de l’autre.

6.5. Hypothèses

Il n’est pas exclu que l’hypothyroïdie participe à l’anorexie vraie (perte de la faim) qui finit par toucher ces malades au bout de plusieurs années. L’hypercorticisme pourrait au contraire être un mécanisme de « défense » qui favorise la prise alimentaire (effet orexigène des glucocorticoïdes). Il est probable que l’hypothyroïdie est responsable également de l’hypercholestérolémie, constatation surprenante dans cette maladie où la dénutrition extrême devrait au contraire induire une hypocholestérolémie (47).

Les anomalies observées en cas d’anorexie mentale ne concernent pas que la réduction de la prise alimentaire : les systèmes impliqués doivent donc également être compatibles avec les autres symptômes. A cet égard, l’implication du système sérotoninergique intra-cérébral, notamment du 5 HT2A, est plus que plausible. En effet:

1. La prise alimentaire est diminuée par les agonistes 5-HT1B et 5-HT2C chez l’animal et par les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine chez l’homme (et surtout la femme),
2. Les anorexigènes induisent souvent une secrétion de 5-HT (ainsi la dexfenfluramine),
3. Une augmentation de la prise alimentaire est notée chez les souris knock-out pour le gène de 5-HT2C,
4. Le stress, qui fait partie de la maladie (anxiété, hyperactivité), active et est induit par le système sérotoninergique,
5. Ce dernier est plus actif chez la femme et à l’adolescence,
6. Le système 5-HT inhibe les comportements sexuels, favorise les troubles dépressifs,
7. ainsi que les traits de type « perfectionnement névrotique » ou « peur du conflit ».

7. Conclusion

L’anorexie mentale est un trouble multifactoriel. Les perturbations neurohormonales qui y sont observées peuvent facilement expliquer certains symptômes ou complications, en particulier les troubles gynéco-endocriniens. En revanche, il n’est pas dit qu’elles soient étiopathogéniques. Pour bien comprendre le rôle de ces facteurs, il faut se rappeler que l’anorexie mentale est une lutte active contre la faim et le désir alimentaire et qu’il existe plusieurs phénotypes d’anorexie mentale. Il semble que des perturbations du système sérotoninergique et/ou dopaminergique soient en cause, comme facteurs prédisposants. Les preuves seront cependant difficiles à apporter, puisqu’il faudrait étudier des malades au début de l’anorexie mentale et réaliser chez eux (elles) des IRM fonctionnelles ciblées, peut-être après repas.

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 Figure 1 : Leptinémie, prise de poids et retour des cycles menstruels dans l’anorexie mentale
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Noter que la leptinémie augmente plus vite aux alentours d’un IMC de 18 kg/(m)2.
Les cycles ré-apparaissent en règle pour un IMC > 18,5 (87 % des cas).

 

Publié en 2008